Fisiología del hígado
Guido Ulate Montero
Catedrático
Departamento de Fisiología, UCR
•Producción de bilis: elimina productos dedesecho, y promueve digestión y absorción degrasas.
•Metabolismo de la bilirrubina
•Aclaramiento de fármacos y sustanciastóxicas
•Síntesis y captación de proteínas
•Producción de urea
•Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas
•Producción y catabolismo hormonal: Producción:IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.
Funciones hepáticas
Funciones hepáticas
•Homeostasis calórica: metabolismo decarbohidratos, lípidos y aminoácidos.
•Almacenamiento y metabolismo de vitaminas
•Almacenamiento de metales: hierro y cobre
•Función inmunológica (sistema mononuclearfagocítico)
Relación entre las células del hígado
= Ito=lipocitos
Irrigacióndelhígado
10-12 mmHg
4-6 mmHg
Sinusoides:
8-9 mmHg
2-5 mmHg
90 mmHg
200 mL/min
Hiperemia pospradial:flujo hepáticosanguíneo aumentahasta 2.5-3 L/min. %de sangre que llega porvena porta aumenta de70 a 90%.
Más resistencia ahipoxia y falta denutrientes. Mayorcapacidad deregeneración
Clasificación de las unidadeshepáticas
Funcioneshepáticassegún la zona
Em basolateral y apical: -30 a -40mV
Sistemas de transporte en el hígado
NBCe2
NHE1
SK2
NKCC
AE2
AQP8
NHE3
H+
Na+
H2O
AQP9
Y-: sulfato/glucuronato
Z: glicina/taurina
*
*Las 3 principales son:
dihidrodiol.-deshidrogenasa
glutation-S-transferasa
Proteína que liga ac grasos
Secreción de sales y ácidos biliares
ABCC2
ABCB11
Aniones orgánicos
Cationes orgánicos
Captación y secreción hepática decationes y aniones orgánicos
ABCB1
ABCB4
ABCC4
ABCC2
Metabolismo yexcreción de labilirrubina
Hemooxigenasa(microsomal). Es lalimitante.
Biliverdinareductasa(citosólica)
Oxidado por aire
1 ac. glucurónico esunido a cada propionato(en el RE) por la UDPglucuronil-transferasa
UDP: uridina difosfato
Metabolismo de la bilirrubina
•Diariamente se producen 300 mg. El 85%proviene de la destrucción de los GRsenescentes). Los productos finales delmetabolismo eritrocitario son: el hierro, labilirrubina y la globina.
•Aproximadamente el 90% de la bilirrubinacirculante no está conjugada y viaja en sangreunida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa laBHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo.Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar lareacción de van der Bergh (reacción condiazonio = azul violeta) directamente ya que debeser tratada previamente con etanol para liberarlade la albúmina.
Metabolismo de la bilirrubina
•De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubinadirecta.
•Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-gluruconiltransferasa y las hormonas sexualesfemeninas la aumentan. Por esto los nivelesplasmáticos de bilirrubina son mayores en hombresque en las mujeres.
•Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilanentre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana)
•La ictericia suele ser evidente cuando los nivelessuperan los 3 mg/dL.
Excessive heme metabolism
Hemolysis
hemolytic anemias
autoinmune disorders
drugs
defects in hemoglobin structure
Reabsorption of a large hematoma
Conjugated
Unconjugated
Gilbert syndrome
Crigler-Najjar
Type I (total lack of UGT)
Type II
AST = TGO
Colelitiasis
80-85%: son de colesterol
15-20%: son de sales decalcio: bilirrubinato,carbonato, fosfato yácidos grasos libres (laacificación de la bilis evitasu formación)
Factores que favorecenformación de los decolesterol: estasis biliar,supersaturación de la biliscon colesterol (arriba de lalìnea ABC), factores denucleación (ejglucoproteinas en el mocovesical)
Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561
Vesículas grandes multilamelares, a partirde las cuales el colesterol hace nucleación.
Vesículas unilamelares que se incorporanen las micelas mixtas con los ácidosbiliares y los PL
Diagrama defasetriangular
Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations oftheir space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules ofbilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and onmicelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).
J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.
Cólico: 35%; Queno:35%; Desox: 25% yLito: 5%)
Fosfolípidos
Colesterol
Bilirrubina conjugada
Ac. biliares
D: 3 nm
D: 4-8 nm
D: 40-100 nm
Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares(500 nm) por fusión de vesículas unilamelares
•El hígado metaboliza muchos compuestosendógenos y exógenos.
•Ingresan en hepatocitos y:
–son degradados en los lisosomas (hidrolasas quedegradan ácidos grasos y otros) ó
–son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación,hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas queincorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Seaumenta la polaridad del sustrato y con ello sevuelven mejor sustrato para las reacciones de la faseII: conjugaciones con componentes muy hidrofílicoscomo: glucuronato, sulfato o glutatión.
–Finalmente el compuesto es secretado a la sangre oen la bilis.
Aclaramiento de fármacos ysustancias tóxicas
Principales reacciones de biotransformación
Oxidación
Citocromo P-450
Flavín monooxigenasa
Prostaglandín endoperóxidosintetasa
Alcohol deshidrogenasa
Glucuronidación:uridín difosfato-glucuroniltransferasa:hay 2 tipos: I: parafenoles y bilirrubina;II:para esteroides yácidos biliares
Sulfonación:sulfotransferasa,para esteroides,catecoles yxenobióticos
Hidrólisis
Esterasas y amidasas
Epóxido hidrolasas
Metilación:metiltransferasa, paracatecoles, aminas ytioles
Acetilación:acetiltransferasapara aminas
Reducción
Azo reductasas y nitroreductasas
Carbonil reductasas
Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas
Quinona reductasas
Conjugación deaminoácidos:aciltransferasas paraac biliares
Conjugaciónde glutatión:glutatión-S-transferasa, paraproductos de laperoxidación delípidos
FASE I
FASE II
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
1 oxígeno enel agua
1 oxígenounido al S
Glutation-S-transferasa
acetilación
Ejemplo de reacciones de la fase II:conjugación con glutatión
• Es un receptor del tipo intracelular presente en elhígado e intestino.
• Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos yesteroides.
• Estimula la expresión de genes como:
• El del CYP3A (metaboliza más de la mitad delas drogas que llegan a nuestros organismos)
• El de la glutation-S-transferasa.
• El del MDR1
El receptor SXR para esteroides yxenobióticos
Nombre
Función
Une:
Conc. plasm
Albúmina
Reg. osm; acarreadora
Hormonas, AAs,esteroides, vitaminas,ac. grasos
4000-4500mg/dL
1-antiproteasa
Inhibidor de proteasas
Proteasas en suero yen secreciones
1.3-1.4 mg/dL
fetoproteina
Reg. osm; acarreadora
Hormonas y AAs
En sangre fetal
2 macroglobulina
Inhidor de endoproteasas
Proteasas
150-420 mg/dL
Antitrombina III
Inh. Proteasas del sist.coagulación intrínseco
Proteasas
17-30 mg/dL
Ceruploplasmina
Transporta cobre
6 Cu/molécula
15-60 mg/dL
Proteina ReactivaC
En inflamación tisular
Complemento C1q
1 mg/dL; eninflamación
Fibrinógeno
Precursor de fibrina enhemostasis
200-450 mg/dL
Haptoglobina
Transporte de Hb libre
1:1 con Hb
40-80 mg/dL
Proteínas producidas por el
hígado para exportar (15-50 g/día)
Nombre
Función
Une:
Conc. plasm
Hemopexina
U a porfirinas s.t. a gruposheme que reciclan
1:1 con heme
50-100 mg/dL
Transferrina
Transporta hierro
2 átomos de hierro pormolécula
3-6.5 mg/dL
Apolipoproteinas
Ensamblaje de LP
Acarreadoras de lípidos
Angiotensinógeno
Precursor de la ANG II
F. Coag. II,VII,IX,X
Coagulación sanguínea
IGF I
Mediador de efectosanabólicos de la HC
Receptor para IGF-I
Transcortina (CBG)
Acarrea GC y aldosterona
GCs y aldosterona
3.3 mg/dL
Glob. ligadora dehorm sexuales
Acarrea hormonassexuales
H. sexuales
Glob. ligadora htiroideas
Acarrea h. tiroideas
H. tiroideas
1.5 mg/dL
Transtirretina
Acarrea h, tiroideas
H. tiroideas
25 mg/dL
Proteínas producidas por el
hígado para exportar
6
Producción de urea
Ornitinatranscarbamilasa
3
Producción de urea: Ciclo de Krebs-Henseleit
Excreción dela urea
Producción de amoniaco
Homeostasis del amoniaco
CCS: chaperona para Cu+1
CP: ceruloplasmina
CCO: citocromo C oxidasa
MT: metalotioneina (reservorio decobre)
Ctr1: proteína transportadora decobre
Cobre corporal total:110 mg.Requerimientos diarios:1.5 a 3 mg.
Absorción neta enyeyuno: 50% deingesta. 80% excretadoen bilis
[Cu2+]s = 100-200 g/dL
Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica
Manejo del cobre por los hepatocitos