Presentación de PowerPoint

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$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\Fotos SELECCION\agua 1.jpg$

XXI Reunión de la SGM

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$C:\Users\jlanderas\Desktop\DOCUMENTOS\Logo nuevo IVI.jpg$

Jose Landeras

IVI Murcia

www.ivi.es

jlanderas@ivi.es

Preservación de laFertilidad en Paciente

Oncológica

Preservación de laFertilidad en Paciente

Oncológica

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TÍTULO DE LA PRESENTACIÓN

Introducción

•1 de cada 52 mujeres sufre una neoplasia malignaantes de los 39 años•1 de cada 52 mujeres sufre una neoplasia malignaantes de los 39 años

•El desarrollo de la QMT / RT han mejorado de formaespectacular las tasas de supervivencia y curación.•El desarrollo de la QMT / RT han mejorado de formaespectacular las tasas de supervivencia y curación.

•GONADOTÓXICIDAD: El 42% de las chicas jóvenesdesarrollan un FOP tras el tratamiento con QMT y el90% de los varones, Azoospermia a las 7-8 sem.•GONADOTÓXICIDAD: El 42% de las chicas jóvenesdesarrollan un FOP tras el tratamiento con QMT y el90% de los varones, Azoospermia a las 7-8 sem.

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Introducción

SEER and EUROCARE registries

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Tumor maligno más frecuente en la mujer en edadreproductiva (1/3 de los cánceres en mujeres jóvenes)

15% de los casos tienen <40 años en el diagnóstico

La mayoría recibirán QMT altamente gonadotóxica porincluir ciclofosfamida.

Jemal et al. Cancer 2004

Cáncer de mama

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Efecto GONADOTÓXICO

Edad.Edad.

Estado intrínseco inicial de la gónada.Estado intrínseco inicial de la gónada.

Tipo de cáncer.Tipo de cáncer.

Agente/s utilizadosAgente/s utilizados

oAgentes Alquilantes (Ciclofosfamida)oAgentes Alquilantes (Ciclofosfamida)

oAsociación de QMT.oAsociación de QMT.

o Combinaciones QMT-RT.o Combinaciones QMT-RT.

Dosis y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 ciclos)Dosis y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 ciclos)

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Mecanismos Gonadotoxicidad

Atresia folicular(apoptosis ydestrucciónirreversible de cels.germinales)Atresia folicular(apoptosis ydestrucciónirreversible de cels.germinales)

Mutagenicidadsobre ADN de lascélulas germinales yconsecuentementeteratogeniaMutagenicidadsobre ADN de lascélulas germinales yconsecuentementeteratogenia

RT (endometrio yeje HH)RT (endometrio yeje HH)

A. AlquilantesA. Alquilantes

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Valorar daño ovárico tras QMT/RT

Clínica

- Amenorrea, ciclos irregulares. Tener lamenstruación no informa de la fertilidad.

Ecográfica

- Recuento folículos antrales, volumen ovárico:Buena aproximación a la reserva ovárica.

Analítica

- FSH y estradiol.

- Inhibina B.

- Hormona anti-Mülleriana (AMH)*

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Nuevos Retos Nuevos Retos

–Mayor preocupación por la CALIDAD DE VIDAen general de estas pacientes, y–Mayor preocupación por la CALIDAD DE VIDAen general de estas pacientes, y

–La PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD y/ode la FUNCIÓN OVÁRICA.–La PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD y/ode la FUNCIÓN OVÁRICA.

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Embarazo tras cáncer de mama

El cáncer de mama es tumor hormono-sensible y por tantohay miedo a recurrencias de la enfermedad con el embarazo.

(Se desaconsejaba el embarazo e incluso se indicaba la IVE en casode producirse accidentalmente)

Varios estudios no encuentran recurrencias

El tiempo desde el tratamiento del cáncer hasta lagestación depende de cada caso, y requerirá del consejo(espontáneos) o de la autorización (TRA) del oncólogo

(Se aconseja mínimo 2 años en casos de buen pronóstico , tiempode > indice de recurrencia (5 años en estadíos más avanzados)

( Pregnancy and breast cancer. Guidelines of the Royal College of OG.)

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Embarazo tras cáncer de mama

Embarazo espontáneo en 30%* de casos

Se tratará en cualquier caso de un

EMBARAZO DE ALTO RIESGO por:

> Riesgo de aborto

> Riesgo de malformaciones

> Riesgo de parto prematuro

> Riesgo de RCIU

> Riesgo de mortalidad perinatal

Un % no despreciable requerirán TRA

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Preservación Fertilidad

 Ooforopexia

 Tratamiento médico

 Congelación de embriones

 Cogelación de ovocitos

 Congelación de tejido ovárico

Hombre

Mujer

 Congelación de semen

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Preservación Fertilidad

OBJETIVO: Criopreservar semen antes de 1º dosis de QMT. OBJETIVO: Criopreservar semen antes de 1º dosis de QMT.

 Idealmente guardar más de una muestra seminal* Idealmente guardar más de una muestra seminal*

 Gestación espontánea NO ANTES DE 6 MESES/1 añopost-QMT por riesgos de teratogenia Gestación espontánea NO ANTES DE 6 MESES/1 añopost-QMT por riesgos de teratogenia

 Todo en función de recuperación de calidad espermática Todo en función de recuperación de calidad espermática

Congelación SEMEN

http://womenshealth.gov/espanol/hombres/images/male2.gif

PÁG.14

Preservación Fertilidad

Ooforopexia

$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\simbolo femenino.jpg$

OBJETIVO: Alejar los ovarios del campo de irradiación OBJETIVO: Alejar los ovarios del campo de irradiación

directa a la RT. directa a la RT.

 La fijación a la parte superior de las goteras paracólicas La fijación a la parte superior de las goteras paracólicas

 Vía laparotómica o laparoscópica (anestesia general) Vía laparotómica o laparoscópica (anestesia general)

 Preserva la función ovárica en un 83-88% de los casos. Preserva la función ovárica en un 83-88% de los casos.

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Preservación Fertilidad

Tratamiento médico

$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\simbolo femenino.jpg$

OBJETIVO: Proteger médicamente al ovario delefecto de la QMT OBJETIVO: Proteger médicamente al ovario delefecto de la QMT

 AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividadmitótica de las células de la granulosa) AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividadmitótica de las células de la granulosa)

 Continúa siendo controvertido. / Efecto flare up* Continúa siendo controvertido. / Efecto flare up*

 Faltan RCT Faltan RCT

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Tratamiento médico

PÁG.17

Tratamiento médico

Badawy et al, Fertil Steril 2009; 91: 694-7

Ben-Aharon et al, 2010

Metaanálisis: Diferencias en tasas de gestación y reserva ovárica

SI*NO*

Clowse et al, 2009

PÁG.18

Gonfloni et al. Nature Med 2009

CISPLATINCISPLATIN

Daño en ADN ovocitarioDaño en ADN ovocitario

c-Abl ACTIVACIONc-Abl ACTIVACION

P 63- fosforilaciónP 63- fosforilación

Expresión TAp63

Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS*Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS*

MUERTE CELULARMUERTE CELULAR

Imatinib

GLIVEC®

Protección gonadal: FUTURO

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Imatinib

Gonfloni et al. Nature Med 2009

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Preservación Fertilidad

Congelación Embriones

$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\simbolo femenino.jpg$

 Requiere pareja o BANCO SEMEN Requiere pareja o BANCO SEMEN

 Ética: Destino embriones si la paciente no sobrevive ! Ética: Destino embriones si la paciente no sobrevive !

 La Ley de reproducción (14/2006 mayo) no lo permite* La Ley de reproducción (14/2006 mayo) no lo permite*

OBJETIVO: Generar/congelar embriones para uso post-curación OBJETIVO: Generar/congelar embriones para uso post-curación

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Preservación Fertilidad

Congelación Ovocitos

$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\simbolo femenino.jpg$

 Hasta 2006 no era legal en España Hasta 2006 no era legal en España

 Salto cualitativo … VITRIFICACIÓN, que ofreceresultados clínicos excepcionales. Salto cualitativo … VITRIFICACIÓN, que ofreceresultados clínicos excepcionales.

 Reproducible y ya existen cientos de RNV. Reproducible y ya existen cientos de RNV.

OBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras curación OBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras curación

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-196ºC

Hielo

(Slow Freezing)

Vidrio

(Vitrification)

PÁG.23

http://www.cuatrineros.es/images/mandala1.gif

-20

-40

120

150

Time (minutes)

Vitrificación

Congelación lenta

Ovocitos

Embriones

Protocolos de congelación

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Criopreservación ovocitos

Cobo et al. Fertil Steril, 2007

 Supervivencia del 97%

 No diferencias en resultados con ovocitos vitrificadosy frescos en estos parámetros:

- Tasa de fecundación

- Calidad embrionaria

- Tasa de gestación

- Tasa de aborto

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Problemas

TIEMPOTIEMPO

Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA*Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA*

Otros como el Ca mama tienen un margen deOtros como el Ca mama tienen un margen de

4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMT4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMT

Tiempo suficiente para para obtener óvulosTiempo suficiente para para obtener óvulos

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Problemas

Estimulación OváricaEstimulación Ovárica

El DMF implica NIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de E2El DMF implica NIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de E2

OPCIONES:- Ciclo NaturalOPCIONES:- Ciclo Natural

- Aspiración ovocitos inmaduros*- Aspiración ovocitos inmaduros*

No ofrecen una expectativa realista de PF !!! No ofrecen una expectativa realista de PF !!!

SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole)

Permiten DMF con niveles fisiológicos de E2Permiten DMF con niveles fisiológicos de E2

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Letrozole

Inhibidor de la Aromatasa, 3ª generación.Inhibidor de la Aromatasa, 3ª generación.

Altamente selectivo.Altamente selectivo.

Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%.Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%.

Alternativa al Tamoxifeno en Ca de mama.Alternativa al Tamoxifeno en Ca de mama.

Se puede utilizar como inductor de laovulación, sólo o con FSH.Se puede utilizar como inductor de laovulación, sólo o con FSH.

La dosis más efectiva es 5 mg/díaLa dosis más efectiva es 5 mg/día

Se comercializa como Femara®Se comercializa como Femara®

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911 RN tras Letrozole o CC

Malformaciones 2,4% 3%

Anomalías cardíacas 0,2%* 1,8%*(*p=0,02).

Malform. mayores2.56% 3.10%

Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006. Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006.

Letrozole CC

Controversia Letrozole

NOVARTIS: The drug “should not be used in women who may becomepregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, because there is apotential risk of harm to the mother and the fetus, including risk of fetalmalformations,”NOVARTIS: The drug “should not be used in women who may becomepregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, because there is apotential risk of harm to the mother and the fetus, including risk of fetalmalformations,”

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Letrozole

CicloNaturalCicloNatural

EstimulaciónMonofolicularEstimulaciónMonofolicular

EstimulaciónLetrozol+FSHEstimulaciónLetrozol+FSH

EstimulaciónTamoxifenoEstimulaciónTamoxifeno

EstimulaciónTam+FSHEstimulaciónTam+FSH

Estradiol (media)

269,4269,4

277.9277.9

380380

419419

1.1821.182

Nº ovocitos

12,3 ± 2,512,3 ± 2,5

1,7±0,31,7±0,3

6,9±1,16,9±1,1

Nº ovocitos MII

1*1*

8,5 ± 1,68,5 ± 1,6

1,5±0,31,5±0,3

5,1±1,15,1±1,1

Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI Valencia.

Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas GC.

Oktay et al, J Clin Oncol 2005; 23:4347-4353.

Comparativa: Ciclo natural, monofolicular ycon Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH

PÁG.30

- Antagonistas GnRH con folículos ≥14 mm.

- Agonista GnRH como inductor ovulación con folículos de 18-19 mm.

- Si el día +3 el E2>250 pg/ml reiniciar letrozole hasta E2<50 pg/ml.

Oktay et al, JCEM Oktay et al, JCEM 2006

Estimulación con Letrozole (FEMARA®)

LetrozoleLetrozole

FSH 150 IU

Letrozole 5 mg/dLetrozole 5 mg/d

MENSTRUACIONMENSTRUACION

Antag-GnRH

Agonista-GnRH

////////

PÁG.31

64%

…….. 15%

…….……… 6%

…….….… 3%

………………… 2%

……………... 20%

Desde marzo 2007 : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOSDesde marzo 2007 : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS

antes de recibir QMT (79 con CANCER)antes de recibir QMT (79 con CANCER)

Edad media …….. 30 ± 8 años

Media ovo ………. 9.4 ± 6 / Media MII …… 7.1 ± 5

Media E2 ……….. 262 ± 190 (pg/mL)

Programa IVI de RSC

PÁG.32

(Kaplan-Maier survival curves)

¿Cuántos ovocitos congelamos?

TOTAL NUMBER OF OOCYTES

ACUVIT: Tasa acumulada de gestación (TAG)

PÁG.33

Preservación Función Ovárica

Congelación Tejido Ovárico

$C:\Users\jlanderas\Desktop\IMÁGENES\simbolo femenino.jpg$

 Congelación de corteza ovárica* Congelación de corteza ovárica*

 OBJETIVO: Preservar función ovárica y fertilidada través del orto-trasplante tras curación de laenfermedad OBJETIVO: Preservar función ovárica y fertilidada través del orto-trasplante tras curación de laenfermedad

PÁG.34

Criopreservación corteza ovárica

Los primeros intentos encaminados a la conservación yposterior trasplante del tejido ovárico remontan a la décadade los 50 (Parkers et al, 1954).Los primeros intentos encaminados a la conservación yposterior trasplante del tejido ovárico remontan a la décadade los 50 (Parkers et al, 1954).

En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la fertilidad enovejas tras autotrasplante de tejido ovárico criopreservado.En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la fertilidad enovejas tras autotrasplante de tejido ovárico criopreservado.

El descubrimiento de los actuales agentes crioprotectoresy los avances en el campo de la criopreservación(Oktay, 2001), reabrieron el interés en la criopreservación delovario como estrategia de PF.El descubrimiento de los actuales agentes crioprotectoresy los avances en el campo de la criopreservación(Oktay, 2001), reabrieron el interés en la criopreservación delovario como estrategia de PF.

PÁG.35

Criopreservación corteza ovárica

La corteza ovárica posee los folículos primordiales.La corteza ovárica posee los folículos primordiales.

La médula suele necrosarse tras la ooforectomíaLa médula suele necrosarse tras la ooforectomía

Durante la decorticación, al mantener la médula in situ,Durante la decorticación, al mantener la médula in situ,

permitimos un aporte vascularpermitimos un aporte vascular

continuo a través del hilio ovárico,continuo a través del hilio ovárico,

con el objetivo de minimizar elcon el objetivo de minimizar el

periodo de exposición a laperiodo de exposición a la

isquemiaisquemia

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TRASPLANTE OVÁRICO

Es la única opción de conseguir gestación natural, dehecho ya se han conseguido RNV.

Requiere cirugía laparoscópica para el posteriorreimplante sobre la médula.

Auto-trasplante ORTOTÓPICO

PÁG.37

Auto-trasplante HETEROTÓPICO

Evitaría la cirugíaabdominal en reimplante

Mayor acceso al tejidoovárico.

Posibilidad de reimplantaren varios lugares*.

No está claro el mejorlugar heterotópico parareimplantar el tejido.

Se consiguen folículossolo hasta 15mm.

Escasa experiencia

TRASPLANTE OVÁRICO

PÁG.38

Evitar la pérdida masiva de folículos asociada a laisquemia del trasplante: (supervivencia y viabilidad)

Estrategias quirúrgicas

Agentes antioxidantes y Gn al huesped

Agentes pro-angiogénicos en medio cultivo (VEGF-A)*

Limitaciones

TRASPLANTE OVÁRICO

Abir R et al. Fertil Steril. 2010 September

PÁG.39

Valor de la FSH tras el trasplante

(*)

(**)

Meses

A los 5 meses del trasplante ovárico se recuperan losniveles de FSH y se reinstaura la menstruación

Silber et al Fertil Steril 2010

PÁG.40

Orto-trasplante corteza ovárica

 Programa VALENCIAHospital U. Dr. Peset (2005) Programa VALENCIAHospital U. Dr. Peset (2005)

 Disponible Dptos.Ginegología y Oncología detoda España Disponible Dptos.Ginegología y Oncología detoda España

 N = 306 pacientes (2009) N = 306 pacientes (2009)

 Edad media 29 años (11-39) Edad media 29 años (11-39)

 Sin QMT previa: 83% Sin QMT previa: 83%

 TRASPLANTES …. 7 TRASPLANTES …. 7

Ca mama … 52,5%

Hodgkin ..… 20,5%

Otros …….. 27,0%

PÁG.41

Patient

Ageat

cryo

(years)

Chemotherapy beforecryopreservation

CryopreservationSF/DMSO/EG

Reimplantation

Timeinterval

between

reimplantation andrestoration ofovarianactivity(months)

Timeintervalbetweenreimplantation andpregnancy

(months)

Baby

sex/weight(kg)

Gestation

(weeks)

Duration ofovarianactivity

(years)

1 JD

SF/DMSO

2003

4 ½

♀ / 3.720

2 JD

SF/DMSO

2008

3 ½

♂ / 2.830

ongoing

3 DM

VACOP-BMINE/ESHAP

SF/DMSO

2003

6 ½

IVF

♀ / 3.000

38.5

4 ID

One course of ABVD

SF/DMSO

2004

♀ / 3.130

1.5

2006

♀ /2.870

ongoing

5 CA

SF/EG

2005

IVF

♀/ 3.204

ongoing

♀ / 3.828

6 CA

6 courses of ABVD

2 courses of MIME

SF/EG

2005

5 ½

2006

5 ½

IVF

♂ / 2.600

7 SS

SF/DMSO

2006

4 ½

♀ / 4.111

ongoing

8 SS

SF/DMSO

2007

3 ½

Pregnancyongoing

ongoing

9 PP

2.5g cyclophosphamide

SF/DMSO

2007

4 ½

IVF

♀ / 2.030

ongoing

10AP

SF/DMSO

2008

3 ½

IVF

♂ / 1.650

♂ / 1.830

ongoing

11 PP

SF/DMSO

2008

♀ 3.700

ongoing

IVF

Natural

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RIESGOS del trasplante

Podemos retransferir células malignas de la patologíacancerosa inicial al realizar el trasplante:

Riesgo alto en LEUCEMIAS

Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing

Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama

Abir R et al. Hum Reprod. 2010 September

PÁG.43

Trasplante CÉLULAS MALIGNAS

•95 biopsias NEGATIVAS y 5 SOSPECHOSAS que no se confirmarony fueron reclasificadas como hiperplasias y deg. apoptóticas

Malignant cells are not found in ovarian cortex frombreast cancer patients undergoing ovarian cortexcryopreservation.

Sánchez-Serrano et al. Hum Reprod. 2009

PÁG.44

Exéresis corteza ovárica

PÁG.45

Trasplante corteza ovárica

PÁG.46

Ventajas:

- Resultados demostrados. - Resultados demostrados.

- Tasa de éxito similar a - Tasa de éxito similar a

ovocitos frescos.ovocitos frescos.

- Reproducible. - Reproducible.

Limitaciones:

- Limitado el nº de ciclos FIV. - Limitado el nº de ciclos FIV.

- No garantiza el embarazo pero TAG alta. - No garantiza el embarazo pero TAG alta.

- Necesita tiempo entre cirugía y QMT. - Necesita tiempo entre cirugía y QMT.

CRIOPRESERVACIÓNDE CORTEZA OVÁRICA

Ventajas:

- Ciclos limitados a función ovario. - Ciclos limitados a función ovario.

- Recuperación función ovárica - Recuperación función ovárica

- No requiere tiempo Q-QMT- No requiere tiempo Q-QMT

- 1ª opción en niñas- 1ª opción en niñas

Limitaciones:

- Resultados aún escasos. - Resultados aún escasos.

- Sigue siendo Experimental. - Sigue siendo Experimental.

- CONTRAINDICADA en leucemias - CONTRAINDICADA en leucemias

Preservación de la Fertilidad

http://3.bp.blogspot.com/_0eC4K-qZ7AM/R5j8Y751taI/AAAAAAAACeY/ex3cJTMlJnM/s400/balanza1.gif

CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS

PÁG.47

CONCLUSIONES

Las tasas actuales de supervivencia al cancer obligan adesarrollar programas de PFLas tasas actuales de supervivencia al cancer obligan adesarrollar programas de PF

OOFOROPEXIA eficaz en casos de RTOOFOROPEXIA eficaz en casos de RT

La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrolloLa PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrollo

La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD.El número de ovocitos es un punto importanteLa VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD.El número de ovocitos es un punto importante

El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya RNV.El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya RNV.

Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres jóvenes).Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres jóvenes).

El trasplante de ovario es seguro en casos de Hodgkin yde Ca mama y CONTRAINDICADO en LeucemiasEl trasplante de ovario es seguro en casos de Hodgkin yde Ca mama y CONTRAINDICADO en Leucemias

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